Ⅰ期/BE临床试验中生物样品的流程管理

发布时间:2019-02-22 文章来源:Ⅰ期/BE临床试验中生物样品的流程管理

生物样品分析在Ⅰ期/BE临床试验中起着重要的作用,是判断药物在体内含量、药物作用机制、药物疗效判断的基础之一。生物样品分析是药物Ⅰ期/BE临床试验研究的一个关键环节,本文结合近年来的临床实践,探讨药物Ⅰ期/BE临床试验中生物样品分析的流程管理。

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       生物样品分析是指按照试验方案的要求,从试验受试者采集的需要进行分析的物质(如血浆、血清、尿液、粪便、组织和细胞等),在药物临床试验生物样品分析实验室对生物样品中药物和/或药物代谢产物及生物标志物进行分析,为生物等效性评价提供数据支持。

Ⅰ期/BE临床试验中生物样品分析总体流程


临床生物样品分析一般主要分为以下主要部分:

       生物分析方法开发、生物分析方法验证,生物样品分析,生物样品分析结果汇总和统计。


◆在确定进行Ⅰ期/BE临床研究后,可在临床方案确定前开始摸索生物样品分析方法开发,当生物分析方法确认后则需要开始验证(生物分析样本采集前完成验证);

◆当采集到的临床生物样本运送至生物分析机构或者实验室即可开始生物样品分析。

◆生物样品分析结束后进行浓度计算和PK参数计算,之后进行数据汇总、分析、统计和报告撰写,最后提交报告后对相关资料进行归档,完成生物样品分析工作。

生物样品管理流程

样本采集

       生物样品采集在临床研究机构,由专业人员(一般为专业并已经授权的技术人员,如护士)按照临床试验方案的要求采集样本。样本采集后在要求的时间内进行处理(如离心、冷冻、匀浆等),然后保存在要求条件下。

样本运输

       对于在研究机构内部进行生物分析的生物样品,则直接移交给生物分析实验室样品管理人,移交过程应该符合在生物方法验证中的要求,例如避光、干冰运输等。
      生物分析在本机构之外进行时,则一般采用专业的冷链运输公司将研究机构采集到的生物样品运送至生物分析实验室。由第三方冷链运输单位运送的样本应具有实时温度监控,以监测样本在运输过程中是否仍在要求的温度条件下保存。冷链运输后应提供运送单,包括样本开始运输时间和到达生物分析实验室接收后时间。在此时间范围内提取温度监控仪上的温度记录,打印保存。如果不使用第三方冷链运输,则需要配备经过国家计量部门定期检定过的有效的温度记录仪对生物样品进行实时温度监控。接收样本后保存运送单和温度监控记录。

样本接收
      接收生物样品时,除了运送单、温度监控记录外还应该对接收现场进行拍照确认。对于研究机构或者CRO或者申办者自行运送样本应该记录运送者交通记录,例如将交通票据复印保存。接收生物样品时应检查并记录样本的标识、状态、数量,与研究机构移交单中的信息进行比对,特别是对于外观和性状的描述,如溶血等信息进行登记。如果有不一致信息应该立即与研究单位沟通确保信息准确无误。生物样品接收时保存记录有运送单、温度监控记录、交通信息、样本标识、状态、数量、来源、转运方式和条件、到达日期等信息的文件。
      生物样品接收时,按照生物样品要求保存条件进行接收。例如生物样品要求在80℃避光条件下接收,则接收时生物样品应该放在干冰上进行核对,而且应该根据稳定性条件开白光灯、黄光灯或者红光灯,不能够在日光灯下进行。目前部分生物样品分析实验室配备有生物样品管理系统,在生物样品采集前,使用此系统制作标签,然后移交给研究机构用于样品采集。在样本接收时候通过其扫码功能能够快速准确地登记样本,避免样本长时间暴露在室温条件下影响其稳定性。

样本保存
      生物样品接收后的保存应符合方案中规定的条件;监测保存样本的设施设备,以确保其在可接受的参数范围内工作;监测参数偏离可接受范围时,应及时采取应急措施,并保存监测和采取应急措施的记录。常用的生物样品保存为超低温冰箱(-80℃)。冰箱在正式使用前需要供应商进行安装确认,然后对冰箱进行多点校正(最少5点对冰箱内部进行温度一致性验证),各点之间差异较小通过验证后才能够使用。一般要求对冰箱进行实时温度监控,如果有超过要求温度范围时会报警提醒,包括声音报警、短信提醒、邮件提醒等。除了实时进行温度监控之外,每年需要对冰箱进行定期维护、检定或校准,以确保冰箱在要求的条件下正常运行。
      生物样品保存以样本长期冻存稳定时间为限;超过保存期后,在取得申办者书面同意后,按相关规定进行销毁处理,应按照《医疗废物管理条例》和《医疗卫生机构医疗废物管理办法》的相关规定处理超过保存期的生物样品。

样本领取
      当需要领取生物样品进行分析时,需要先向生物样品管理员提出申请,确认样本的数量和标识,然后在约定的时间内进行移交。移交时需要样本管理员和样本领取人员双方进行确认并签字。使用计算机化系统管理的生物样品领取可以在计算机化系统内完成,但要有明确的样本请求、电子签名、稽查轨迹等信息。

样本返还

      生物样品处理分析后,剩余样本返还时亦需要样本管理员和样本归还人进行确认,确保每个领取样本均有回库记录。对于已经用尽的只有容器(样品管)的样本建议同样返还,然后由样本管理员根据实验室内部SOP的规定统一处理。

样本处理
      生物分析实验结束后,按照《医疗废物管理条例》和《医疗卫生机构医疗废物管理办法》的相关规定和内部SOP要求处理剩余样本。在处理剩余样本前需要与申办者、研究机构和CRO沟通,对于剩余样本处理无异议后再进行处理。如果申办方要求生物样品需要继续保存,则需要在生物分析实验室内部或者运送至申办方处进行保存。

归档保存

      如果需要对生物样品进行归档,则应该按照生物分析实验室内部归档要求进行归档,同时对于生物样品的提取、运输和再分析应该按照归档后档案相关规定进行操作。例如,对于生物样品再分析,则首先应先向生物实验室负责人和申办方申请,双方同意后再进行档案解锁,然后按照样本提取、处理和归还的内部流程进行处理。最后,分析后剩余的样本仍需要进行归档保存。

小结


       2015年7月22日,CFDA提出对1622个临床试验品种开展药物临床试验数据自查核查后,标志着在www.dafa888.com国国家层面大幅提升临床试验(包括临床生物样品分析)质量的开始。随后CFDA发布(药物临床试验数据现场核查要点的公告(2015年第228号)》,进一步明确现阶段临床试验中对于试验和数据质量的把控点。随着www.dafa888.com国在临床试验质量方面的要求不断增加,特别是CFDA要求进行化学药物仿制药生物等效性一致性评价后,有多家生物样品分析实验室涌现。这势必要求有高质量的生物分析数据为临床试验提供支持和保障。

关于临床试验生物样品分析的法规参考:

1.《药物临床试验质量管理规范》(修订稿)(CFDA2016年12月02日发)相关要求

2.《药物I期临床试验管理指导原则(试行)》(CFDA2011年12月02日)相关要求

3.《药物临床试验生物样品分析实验室管理指南(试行)国食药监注[2011]482号)

4.《药物临床试验数据现场核查要点的公告》(CFDA[2015]228号))

5.《中国药典》(2015版)9011附录《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》中的相关要求

《中国药典》(2015版)9012附录《生物样品定量分析方法验证指导原则》

7.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(CFDA[2016]61号)

8.《药物非临床研究质量管理规范CFDA[2017]34号)

9.《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则》( CFDA[2017]77号)

10.(仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则》( CFDA[2017]77号)

11.《仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则》( CFDA[2017]77号)


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